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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

劳动教育关键在“育”******

　　劳动教育是德智体美劳全面培养教育体系的重要构成，具有树德、增智、强体、育美的综合育人价值。近年来，国家和教育部先后出台关于加强劳动教育的系列文件，明确提出要把劳动教育纳入人才培养全过程。笔者所在的金华职业技术学院针对当下高职劳动教育重视不够、规划不足以及有劳动少教育等问题，围绕学生成长，以文化为引领、课程为基础、实践为载体，做好“育”的文章，有效发挥了劳动教育的育人价值。

　　文化引领：

　　居高处立，打造劳动教育高职品牌

　　坚持文化育人理念，利用校园文化互动性强、渗透性深、辐射面广和影响力大的属性，多措并举推进以劳动为主题的校园文化建设，形成“劳动光荣，技能宝贵，创造伟大”的校园新风尚。

　　一是做优环境文化。以学生为中心，合力构建浸润式劳动教育“场域”。学校环境建设充分体现职业特点，建立劳动文化长廊，开辟劳动体验馆，建设劳动教育基地等，为学生营造浓厚的劳动实践氛围。组织不同形式的主题教育活动，将劳动教育与工匠精神培育、学徒制建设、思政教育等有机结合，定期开展“劳动文化沙龙”等系列活动，实现劳动体悟与价值观内化相融合。

　　二是做实制度文化。科学组织、规划、统筹推进劳动教育实施方案，形成学校与社会、行业企业联动的协同育人机制。制定劳动教育基地与工作室建设制度、劳动教育清单制度，完善劳动教育评价制度等，将劳动素养纳入学生综合素质评价体系。确保教育有方向、操作有指南、评价有标准、经费有保障，推动劳动教育向更高层次迈进。

　　三是做亮品牌文化。推进以专业文化为核心的劳动教育品牌建设。设立“劳动别样美”育人工作室，建好“红砖家园”等劳动教育阵地，成立“耕读社”等学生社团，培育“劳动文化节”等高职劳动教育品牌，打造金职劳动育人“金名片”。

　　课程筑基：

　　就实处干，构建劳动教育价值体系

　　劳动教育有效实施的基础在课程，充分发挥课程建设主战场、课堂教学主渠道作用，劳动必修课与课程劳育同向同行，形成全方位、立体化、针对性的劳动教育价值体系，培养学生正面的劳动态度和积极的劳动情感。

　　一是劳动课程校本化。面向全校学生开设劳动教育必修课，课程紧扣劳动、劳模、工匠精神培育，着眼“价值”说“美丽”、凸显“创造”说“伟大”、聚焦“责任”说“崇高”、围绕“回报”说“光荣”，引导学生树立劳动最美丽、最伟大、最崇高、最光荣的价值理性，激发其热爱、崇尚、乐于劳动的内在动力。同时，编写相关教材，开发在线课程，打造具有职教特色的劳动教育“一书一课一空间”。

　　二是思政互联一体化。在思政理论课中强化马克思主义劳动观教育，开展“劳动托起中国梦”“劳动创造美好生活”等专题式教学，通过案例分析、榜样示范等培养学生辛勤、诚实、创造性劳动的意识和精神品质。推动“以劳育德”的方法路径，践行社会主义核心价值观，培育时代新人，实现思政教育与劳动教育的互联互嵌，达成目标互促、内容耦合、方法互补和功能相契。

　　三是学科渗透常态化。结合学科特点，在各专业课程中深入挖掘和融入劳动教育元素和内容，引导教师树立“大劳动教育观”，有意识地将课程目标与劳动育人有机整合，在课程教学中渗透劳动价值观，以强烈的责任感和扎实的专业技能，发展健全学生的劳动技能和品格。比如，在“果树生产技术”课程中以“绿色生产”“优质栽培”为技术引领，传授果树生产知识与技能，培养学生“知农爱农”的职业情怀和“劳力劳心”的职业素养。

　　实践赋能：

　　向阔处行，彰显劳动教育育人实效

　　实践性是劳动教育的重要特征。劳动教育要以体力劳动为主，让学生亲历劳动过程，通过动手实践、出力流汗，接受锻炼、磨炼意志，形成良好的劳动习惯和劳动责任感，培养正确劳动价值观和良好劳动品质。

　　一是强化“专业+”劳动实践。以专业实践活动为核心，完善实践教学体系，将工匠精神培育融入生产劳动，让学生在专业实习、实训过程中感受劳动的乐趣，获得劳动创造价值的直观感受。加强校内外实践基地建设，发挥专业优势，探寻多样化的实践平台，充分挖掘劳动教育资源，满足不同专业、不同层次学生的劳动实践需求，凸显专业特色。比如，校企共建实体化的智能化精密制造产教园，为机械制造类专业学生提供劳动实践岗位。

　　二是丰富“生活+”劳作体验。生活即教育，将劳动教育融入学生的校园生活，从日常着力、细节入手，培养学生良好的生活劳动习惯。通过制定劳动公约、劳动任务清单等，让学生自觉参与校舍卫生保洁、垃圾分类处理、校园护绿、环境美化等力所能及的劳动。推行公寓红色网格管理，实施常态化督导检查和考核评比。利用校园景观绿地，由专业人员带领学生进行耕地播种、锄草收割等田间劳作，感受春耕秋收的中华传统文化之趣。

　　三是拓展“服务+”公益活动。搭建丰富多样的公益劳动和志愿服务平台，不断扩展服务性劳动的渠道与载体，为学生提供到企业、工厂、农场等参与社会劳动的机会和条件，在与普通劳动者一起经历劳动过程中增长见识，强化社会责任感。把劳动教育融入各类志愿服务活动，组建学生志愿服务队，运用自身专业技能为老百姓办实事。开展文明监督岗、勤工俭学、校园清扫等公益服务性劳动，引导学生在劳动实践中自我教育、自我管理、自我服务。

　　（作者：倪淑萍，系金华职业技术学院公共基础学院院长）

　　《中国教育报》2023年01月10日第7版

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）